Investigadores descubren la Piedra Rosetta Genética del autismo

Investigadores de la Universidad de San Francisco podrían haber descubierto la Raiz del Autismo y de otros trastornos del desarrollo

EL Gen SCN2A podría ser la nueva Piedra Rosetta Molecular

Una serie de mutaciones genéticas en una proteína neuronal pueden producir una serie de desórdenes que van de la epilepsia infantil a trastornos del espectro autista (TEA), en función a si la mutación aumenta o debilita la función de la proteína, según un reciente estudio de investigadores de UC San Francisco publicado en la revista Biological Psychiatry.

El rastreo de cómo estos defectos genéticos particulares conducen a cambios más generales en la función cerebral podría desbloquear los misterios fundamentales acerca de qué tan temprano en el desarrollo del cerebro se genera el autismo, dicen los autores.

“La genética de las enfermedades neuropsiquiátricas es a menudo complicada, pero aquí tenemos un solo gen en el que las mutaciones específicas pueden originar, ya sea las convulsiones infantiles o el autismo, de una manera consistente y predecible”, dijo Stephan Sanders, MD, PhD, profesor asistente de psiquiatría en UCSF y miembro del Instituto de Neurociencias  Weill de la UCSF, quien es co-autor del nuevo estudio. “Esto nos da una oportunidad para comprender lo que estos trastornos tienen en común y lo que los hace diferentes.”

Matthew W. State, MD, PhD, profesor distinguido Oberndorf y jefe de psiquiatría Familiar en la UCSF, descubrió por primera vez la relación entre el autismo y el gen SCN2A. Según State, quien no estuvo involucrado directamente con el nuevo estudio: “En la investigación del autismo, la comprensión de por qué las mutaciones en un solo gen puede conducir no sólo a los TEA, sino también a una amplia gama de otros trastornos del desarrollo neurológico, se ha convertido en una cuestión central para el campo. Este nuevo trabajo proporciona pistas importantes que comienzan a desentrañar este misterio y que podrían servir como una “Piedra de Rosetta Molecular” para iluminar la patología del autismo”. La Piedra Rosetta es una piedra de color que daría la clave a los científicos para interpretar la escritura jeroglífica egipcia.

Las mutaciones del ScN2a asociadas con el autismo impiden la señalización en el cerebro en desarrollo.

El gen SCN2A era, de hecho, uno de los primeros genes ASD asociado en ser descubiertos. Codifica una proteína de los canales de sodio  llamada Nav1.2 que es crucial para la capacidad de las neuronas para comunicarse eléctricamente, especialmente durante el desarrollo temprano del cerebro.

Además de su fuerte asociación con el autismo, el gen SCN2A había también sido previamente implicado en la epilepsia. Cuando Sanders llegó a la UCSF en el 2015, comenzó a colaborar con el neurofisiólogo, Kevin Bender, PhD, profesor asistente de neurología y co-autor del estudio, para examinar los mecanismos de cómo las mutaciones del SCN2A alteran la función neuronal para causar estas dos enfermedades diferentes.

“Afortunadamente, la función de los canales de sodio es fácil de probar en el laboratorio”, dijo Bender, que también es miembro del Centro de UCSF de Neurociencia Integrativa, del Instituto Kavli de Neurociencia Fundamentales, y del Instituto de Neurociencias Weill. “A menudo se ven mutaciones que están asociadas con una enfermedad pero no estás muy seguro de lo que se supone que el gen puede hacer o cómo las mutaciones cambian su función. Pero los neurocientíficos han estado estudiando los canales de sodio desde la década de 1950. Los experimentos son muy claros. ”

El equipo de Bender midió cómo 12 mutaciones del ScN2a observados en niños con TEA afectaron las propiedades eléctricas de los canales Nav1.2 en células humanas cultivadas en el laboratorio. Como se predijo, basándose en la ubicación de las mutaciones en la proteína, se reduce la función del canal de sodio, pero en una variedad de maneras diferentes, que van desde detener el canal completamente, o bien simplemente bloquea el poro a través del cual el sodio puede fluir por el canal.

Los investigadores utilizaron estos datos para informar a los modelos informáticos de cómo las diversas mutaciones del canal observados en niños con TEA -, así como las mutaciones estudiadas previamente observados en los bebés con convulsiones infantiles – impactarían las propiedades de señalización de las células del cerebro. Encontraron que a diferencia de las mutaciones observadas en pacientes con convulsiones infantiles, lo que hizo que las neuronas del modelo fueran más excitables, las mutaciones que se observan en niños con TEA, han hecho mucho más difícil que las neuronas puedan enviar señales eléctricas.

“Fue notable ver cómo consistentemente la función neuronal fue interrumpida por estas diferentes mutaciones observadas en los pacientes con autismo”, dijo Roy Ben-Shalom, PhD, un investigador post-doctoral en el laboratorio Bender, autor principal del nuevo papel. “Las mutaciones afectan el canal de forma ligeramente diferente, pero terminaron por afectar a las neuronas casi exactamente de la misma manera.”

Simulaciones adicionales de los efectos de los defectos en Nav1.2 inmaduros frente a las neuronas maduras se indica que las mutaciones asociados con el autismo sólo tendrían un impacto importante en el cerebro en desarrollo – donde la transición de las neuronas depende de los canales Nav1.2 a medida que maduran – una resultado que concuerda con la idea de que los cambios neurológicos que provocan el autismo ocurren temprano en el útero o antes de un año de edad, lo que ya previamente fue propuesto por Bender, Sanders y sus colegas.

¿Podría el gen SCN2A desbloquear los Misterios del Autismo?

Este estudio representa un primer paso en la comprensión de cómo las mutaciones del gen ScN2a conducen al  autismo y al retraso en el desarrollo, y que los autores esperan sea útil para las familias de los pacientes con estas mutaciones. También conducirá a una mejor comprensión de los mecanismos de TEA en términos más generales.

“Estos resultados solidifican el estado del SCN2A como uno de los genes más importantes en el autismo”, dijo Bender. “Nos dan un lugar para empezar a explorar exactamente cómo se producen los cambios a principios del desarrollo del cerebro para esta condición.”

Un siguiente paso clave, dicen los investigadores, es comprender sí la severidad del autismo y el retraso en el desarrollo pueden predecirse por la mutación específica del gen SCN2A que un paciente tenga, y la investigación requerirá una estrecha colaboración entre los científicos y las familias afectadas por estas mutaciones.

Un grupo de pacientes con SCN2A activos está ayudando a coordinar esto a través de la página web www.scn2a.org en colaboración con SFARI, que proporcionó financiación importante para el nuevo estudio (SFARI 362.242), junto con subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NINDS, NIMH) de Estados Unidos.

El nuevo estudio es un ejemplo perfecto del poder de la mentalidad transversal del nuevo Instituto Weill para la Neurociencia de la UCSF , Sanders dijo: “Kevin y yo llegamos a esta pregunta desde completamente diferentes ángulos – desde la genética y de la neurofisiología Cuando traes a personas de diferentes orígenes, como lo hace el Instituto Weill, se acaban encontrando historias como esta: un resultado tan claro como el día y la noche, pero uno que nunca habrían visto sin esta colaboración “.

fuente: https://www.ucsf.edu/news/2017/01/405631/autism-researchers-discover-genetic-rosetta-stone

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